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Son nom vient de l’antiquité de Mosela ou Mosella (Mosa et du diminitif –ella), signifiant la petite Meuse.

La Moselle était connue des Romains sous l'appellation Flumen Musalla. Depuis 1815, la Moselle sert de frontière entre le grand-duché de Luxembourg et la Prusse. Canalisée entre Metz et Thionville, le canal a été inauguré en 1964 par la grande-duchesse Charlotte de Luxembourg, le chancelier fédéral Allemand Konrad Adenauer et leur hôte, le général de Gaulle, président de la république française.
C'est sur la Moselle, au point de convergence des frontières franco-luxembourgo-allemandes, qu'a été signée en 1992 la convention de Schengen, mettant en place la libre circulation des biens et des personnes dans l'espace communautaire Européen.

Elle prend sa source dans le massif des Vosges à Bussang et se jette dans le Rhin à Coblence en Allemagne. Sa longueur totale est de 560 km : 314 km en France, 39 faisant frontière entre le Luxembourg et l'Allemagne, et 208 exclusivement en Allemagne.
Une fontaine située à 731 mètres d'altitude (près du col de Bussang dans le département des Vosges) est présentée comme sa source officielle, mais la rivière se forme de la réunion de plusieurs ruisseaux dont certains sourdent à plus de 1 000 mètres, sur les pentes du Grand Drumont.
Autrefois, la Moselle se jetait dans la Meuse à hauteur de Pagny-sur-Meuse. La « capture » de la Moselle a lieu au début de l'ère quaternaire. À hauteur de Toul, la Moselle est détournée de son cours par un affluent de la Meurthe et rejoint depuis ce temps le cours d'eau principal en aval de Frouard. Cette capture change le réseau hydrographique, le nouveau cours d'eau devenant l'artère principale et la Meurthe, son tributaire. Ce parcours tortueux, entre Toul et Liverdun, est souvent connu sous le nom de boucles de la Moselle.
Le phénomène peut se repérer facilement dans le paysage. À Toul, la Moselle reçoit, en rive gauche, un petit affluent, l'Ingressin, qui coule au milieu d'une large vallée qu'il a été bien incapable d'entailler et dont la topographie montre le creusement par une rivière dont le cours était inverse à celui observé actuellement. D'autre part, d'anciens méandres rencontrés dans la vallée sèche, le val de l'Asne, séparant la source de l'Ingressin du cours de la Meuse, ne peuvent s'expliquer que par le passage d'une rivière aujourd'hui disparue.
Lorsque la Moselle quitte le territoire français à Apach, son bassin versant est alors d'environ 11 500 km².

La Moselle traverse successivement :

en France (région Lorraine) :

• Vosges (88) : Le Thillot, Remiremont, Éloyes, Saint-Étienne-lès-Remiremont, Saint-Nabord, Épinal, Thaon-les-Vosges, Châtel-sur-Moselle, Charmes ;
• Meurthe-et-Moselle (54) : Bayon, Flavigny sur Moselle, Neuves-Maisons, Pont-Saint-Vincent, Toul, Liverdun, Pompey, Dieulouard, Pont-à-Mousson, Pagny-sur-Moselle ;
• Moselle (57) : Novéant, Ars-sur-Moselle, Metz, Maizières-lès-Metz, Hagondange, Bousse, Guénange, Uckange, Bertrange-Imeldange, Yutz, Thionville, Cattenom, Sierck-les-Bains ;

au Luxembourg :

• Schengen, Remich, Grevenmacher, Wasserbillig ;

en Allemagne (Land de Rhénanie-Palatinat) :

• Trèves, Cochem, Coblence.
• Elle a été canalisée à grand gabarit en 1964 et est accessible aux chalands de 3 000 t jusqu'à Neuves-Maisons (banlieue nancéienne). Auparavant, la navigation se faisait sur la rivière et sur des dérivations (canal latéral à la Moselle). Ceci a surtout permis à la France d'avoir un accès direct à la mer du Nord, via le Rhin, pour son bassin industriel lorrain.